一、引言与指南概述

1.1 不孕不育症的流行病学与全球负担

• 定义与分类：规律无保护性行为12个月未孕；分为原发性与继发性不孕。
• 全球现状：约六分之一育龄人群受累，高、中、低收入国家患病率无显著差异。
• 病因：女性因素（排卵障碍、子宫内膜异位症等）、男性因素（精索静脉曲张、睾丸功能衰竭等）、不明原因（约10.8%）。
• 危险因素：年龄（女性年龄增长是主要因素）、生活方式（吸烟、酗酒、肥胖等）、感染（性传播感染、生殖道感染等）、环境因素（内分泌干扰物）。

1.2 加强全球防治工作的必要性

• 人权与健康目标：改善不孕不育防治促进身心健康；辅助生殖技术可发挥作用；减轻女性负担，关注男性心理健康。
• 卫生服务与公平性：将防治纳入卫生系统实现全民健康覆盖；消除服务可及性差距；减轻患者经济负担；初级卫生保健提供基本生育教育。

1.3 指南制定依据与目标

• 制定依据：满足成员国对循证规范的需求，解决不孕不育症管理缺乏明确指南的问题。
• 目标：为预防、诊断和治疗不孕症提供循证建议；解释指导建议制定的相关因素；为各国采用、调整或更新国家指南提供参考；提升全球生育保健水平。
• 范围：涵盖女性因素、男性因素和不明原因不孕的防治；后续版本将扩展至个人/非个人风险因素管理、生育保存、第三方生殖等。
• 目标受众：参与生育保健的医疗专业人员、负责制定国家卫生政策的政策制定者、患者支持组织/倡导组织等。
• 指导原则：回应特定受众需求；助力国家和全球目标实现；保障性与生殖健康权利；基于公共卫生方法，考虑当地背景。

二、良好实践声明与实施考虑

2.1 良好实践声明

• 基于GDG共识且收益明确、其他因素无显著影响时发布，基于现有GRADE指南制定。
• 计划或尝试怀孕的夫妇和个人应常规了解性传播感染（STIs）及未治疗导致不育的风险，有症状应及时就医。

2.2 实施考虑与研究空白

• 实施考虑：明确促进推荐应用的关键元素；需国家层面多利益相关者认可，卫生系统创造有利环境；WHO更新相关清单，鼓励实施研究和数字化改编；实施基于生殖权利方法，支持个体生育意愿。
• 研究空白：LMICs研究少、患者价值观和可接受性研究不足、干预成本和成本效益数据不佳、对活产率影响研究不足；需研究评估吸烟男性不育风险、生殖系统感染导致不育的风险量化、感染治疗后不育风险逆转情况等。

2.3 利益冲突管理

• 指南制定全程重视利益冲突管理；所有外部贡献者填写WHO利益声明表；对利益声明表审查并制定管理计划；成员每2年更新利益声明表。

三、不孕不育的预防

3.1 生育和不孕信息提供

• 为育龄人群提供低成本生育和不孕信息；为不孕症患者提供低成本生活方式建议；医疗人员常规向所有烟草使用者提供简短戒烟建议。

3.2 性传播感染风险降低

• 计划或尝试怀孕者常规接受性传播感染信息教育；评估既往感染史，告知非性传播感染也可能导致不育；告知部分STIs可能无症状，可进行诊断筛查；遵循WHO STIs诊疗指南，通知所有性伴侣；孕期遵循WHO产前指南管理STIs。

3.3 烟草戒断

• 采纳2024年WHO成人烟草戒断临床治疗指南对所有吸烟者的强推荐，适用于计划或正在尝试怀孕的夫妇；生活方式评估含烟草使用情况，是孕前咨询等的重要部分；开发特定工具确保信息一致，建议应个性化、适应本地情况；尽量向夫妇双方提供建议，考虑伴侣间的社会互动影响；孕期询问孕妇烟草使用情况，遵循WHO产前护理指南。

四、不孕不育的诊断

4.1 评估与管理要素

• 初次咨询：患者尤其是女性主动寻求医疗帮助；营造私密环境，倾听患者诉求；可分别访谈双方获取敏感信息。
• 采集与记录病史：全面病史助于判断不孕可能性与风险因素；女性：产科、月经、性病史等；男性：生殖、性病史、职业史、家族史等。
• 体格检查：遵循WHO指南进行标准化检查；告知患者、获同意，必要时有监护人在场；女性：一般体检（身高、体重、血压等）、妇科检查；男性：一般体格检查（身高、体重、BMI、血压等）、泌尿生殖系统检查。
• 生殖功能诊断评估：精液分析、排卵与排卵功能评估、输卵管评估、子宫评估；依临床结果选诊断测试。
• 讨论诊断、病因与治疗方案：明确不孕原因，分男女因素、不明因素等；告知患者诊断与治疗选项、受孕和活产概率；关注患者心理，提供或转介支持服务。
• 孕前建议、咨询或护理：降低不良生殖与产科结局风险；提供增加不孕风险因素信息；评估生活方式、调整行为。
• 合并症患者识别与转诊：多种疾病可影响受孕，识别合并症；依医疗系统能力转诊或现场管理。
• 商定并提供不孕治疗：依病因及时提供治疗，获患者同意与知情同意；治疗循证，遵循不伤害原则；依双方检查结果调整诊断与治疗方案。
• 临床随访与不孕治疗风险管理：告知临床随访计划与潜在风险管理方法。
• 记录不孕治疗结局：改善结局记录，促进监测与质量改进。

4.2 女性因素不孕诊断

4.2.1 排卵功能障碍性不孕

• 排卵确认：病史和体检正常的不育女性，建议测中期黄体血清孕酮而非超声扫描；初始结果显示无排卵时，建议重复测量。
• 生殖激素评估：疑似无排卵或排卵稀少的不育女性，评估HPO轴相关生殖激素；根据临床表现考虑额外检测；诊断测试选择基于全面病史和体检。
• 低卵巢储备诊断：排除其他原因的女性，用年龄诊断低卵巢储备；若进行卵巢储备测试，建议使用窦卵泡计数（AFC）、抗苗勒管激素（AMH）或第2或3天卵泡刺激素（FSH）（有条件推荐，证据确定性极低）；选择时考虑可行性、有培训的医护人员可用性和成本等。

4.2.2 输卵管性不孕

• 疑似输卵管疾病女性，用HSG或HyCoSy评估输卵管通畅性（有条件推荐，证据确定性低）；选择时考虑可行性、有培训的医护人员可用性和过敏可能性。

4.2.3 子宫腔疾病性不孕

• 子宫检查层级：宫腔镜（±腹腔镜）为金标准但不适用于常规；推荐盐水灌注子宫超声造影（SIS），3D超声可用时优先；无SIS和3D超声时可用HSG或2D超声。
• SIS与其他方法对比：疑似子宫腔疾病的不孕女性，建议用SIS评估子宫腔，而非HSG（有条件推荐，极低证据确定性）；资源有限时可选2D US，阴性但仍疑似的女性需随访。

4.3 男性因素不孕诊断

• 精液参数异常男性，11周后重复精液分析；精液参数正常男性，不重复精液分析（有条件推荐，极低证据确定性）；精液分析结合全面病史采集和体检，按WHO手册标准化操作。

4.4 不明原因不孕

• 满足条件：12个月规律无保护性行为未孕，双方体检和病史正常，女方排卵和输卵管通畅，男方精液参数正常；诊断为不明原因不孕（有条件建议，证据确定性极低）。

五、不孕不育的治疗

5.1 女性因素不孕治疗

5.1.1 排卵功能障碍性不孕

• PCOS导致的排卵障碍：使用来曲唑（一线药物，优于枸橼酸氯米芬或二甲双胍，单用优于联用）；来曲唑不可用，枸橼酸氯米芬联用二甲双胍优于单用；对口服药物治疗无效女性，使用促性腺激素（优于腹腔镜卵巢打孔术）；对药物治疗均无效女性，使用IVF。
• 高泌乳素血症导致的排卵障碍：使用卡麦角林（优于溴隐亭，给药频率低、耐受性好）；确诊后先调查病因，治疗后监测药物效果、泌乳素水平、副作用和排卵恢复情况。

5.1.2 输卵管性不孕

• 输卵管疾病治疗：35岁以下轻中度输卵管疾病女性，选择手术；35岁以下重度输卵管疾病女性，选择IVF；35岁及以上任何输卵管疾病女性，选择IVF。
• 输卵管积水治疗：IVF前选择输卵管切除术或输卵管阻塞术（优于经阴道抽吸输卵管积水）；输卵管切除术或阻塞术不可行时，可考虑经阴道抽吸。

5.1.3 子宫腔疾病性不孕

• 无复发性流产史的子宫纵隔女性，不进行宫腔镜纵隔切除术。

5.2 男性因素不孕治疗

• 抗氧化剂使用：不做使用或不使用抗氧化剂补充剂的推荐。
• 精索静脉曲张治疗：有临床精索静脉曲张的不育男性，建议手术或放射治疗（优于期待治疗）；建议显微镜手术，无该技术时可用腹股沟或腹膜后手术等非显微镜手术；手术与放射治疗差异微小，选择考虑患者偏好。

5.3 不明原因不孕治疗

• 一线管理：建议期待管理，而非未刺激宫腔内人工授精或卵巢刺激联合定时性交（有条件推荐，低证据确定性）。
• 二线管理：期待管理失败后，建议使用枸橼酸氯米芬或来曲唑进行促排卵宫腔内人工授精（S-IUI），而非促性腺激素（有条件推荐，低证据确定性）。
• 三线管理：S-IUI失败后，建议体外受精（IVF），而非期待管理（有条件推荐，低证据确定性）；IVF时，建议单独使用，而非联合胞浆内单精子注射（ICSI）（强推荐）。

六、指南传播、本地化、监测与评估

6.1 传播

• 通过国际伙伴网络传播，在WHO网站发布英文指南，执行摘要有六种联合国语言版本；为不同人群开发总结并传播；在开放获取学术期刊发表评论；通过多种方式提高指南知名度。

6.2 本地化

• 各国根据当地情况，通过多方参与将指南建议本地化；考虑流行病学、卫生系统能力等因素；缺乏数据时可直接采用；鼓励利益相关者咨询；考虑与现有WHO指南的一致性。

6.3 监测与评估

• WHO收集反馈、监测指南在国家政策和项目中的应用；鼓励实施研究；将监测评估纳入实施过程；收集和报告不孕相关服务数据；WHO计划制定指标。

七、附录

7.1 女性病史及体检组件

• 个人信息：姓名、出生日期、年龄、地址等基本信息；相关评估日期。
• 不孕史：原发性或继发性不孕；不孕时长、既往检查和治疗情况等。
• 各方面病史：性史、月经史、产科史、避孕史、童年及发育史、疾病史、手术史、职业史、药物史、生活方式史等。
• 体检：一般体检、妇科检查等。

7.2 男性病史及体检组件

• 个人信息：姓名、出生日期、年龄等基本信息；相关评估日期。
• 不孕史：原发性或继发性不孕；不孕时长、既往检查和治疗情况等。
• 各方面病史：性史、童年及发育史、疾病史、手术史、职业史、性腺毒性药物史、生活方式史、家族史等。
• 体检：一般体格检查、泌尿生殖系统检查等。

7.3 指南制定与证据审查小组

• GDG成员：众多来自不同国家和机构的成员，部分成员中途退出。
• ERG成员：涵盖不同专业领域和地区的人员，负责评估和管理不孕不育的不同方面。

7.4 成员利益声明

• GDG成员：部分成员有股票持有、咨询、研究支持、演讲费等利益关系，部分成员无利益声明。
• ERG成员：部分成员存在咨询费、研究资助、会议演讲费等利益关系，部分成员无利益声明。

7.5 不孕不育诊断数据

• 特定诊断（男性）：高收入国家43.25%，中低收入国家49%。
• 纳入标准：夫妇不孕至少1年。
• 研究情况：涉及25个国家33个医疗中心的8500对夫妇，超5800对完成调查并诊断双方情况。

7.6 附加信息

• 联系部门：性、生殖、孕产妇、儿童和青少年健康与老龄化司。
• 联系方式：邮箱、网站。